África

Naturaleza (2023)Cita este artículo

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El VIH-1 sigue siendo una crisis sanitaria mundial1, lo que pone de relieve la necesidad de identificar nuevos objetivos para las terapias. Aquí, dada la carga desproporcionada del VIH-1 y la marcada diversidad del genoma humano en África2, evaluamos los determinantes genéticos del control de la carga viral de referencia en 3.879 personas de ascendencia africana que viven con el VIH-1 y que participan en la colaboración internacional para la genómica del VIH-1. VIH3. Identificamos una señal de asociación no descrita previamente en el cromosoma 1 donde la variante máxima se asocia con aproximadamente 0,3 copias transformadas log10 por ml de carga viral de punto de ajuste más bajo por copia de alelo menor y es específica de poblaciones de ascendencia africana. La variante principal asociada es intergénica y se encuentra entre un ARN intergénico no codificante largo (LINC00624) y el gen codificante CHD1L, que codifica una helicasa que participa en la reparación del ADN4. Los ensayos de infección en macrófagos derivados de células iPS y otras líneas celulares inmortalizadas mostraron una mayor replicación del VIH-1 en células CHD1L knockdown y CHD1L knockout. Proporcionamos evidencia de estudios genéticos de poblaciones de que la variación genética específica de África cerca de CHD1L se asocia con la replicación del VIH in vivo. Aunque los estudios experimentales sugieren que CHD1L es capaz de limitar la infección por VIH en algunos tipos de células in vitro, se requiere más investigación para comprender los mecanismos subyacentes a nuestras observaciones, incluido cualquier posible efecto indirecto de CHD1L sobre la propagación del VIH in vivo que nuestros ensayos basados ​​en células no pueden recapitular.

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El acceso a los datos de genotipado a nivel individual está restringido a investigadores de instituciones que se unen a la Colaboración Internacional para la Genómica del VIH (ICGH) mediante la firma del acuerdo de colaboración de la ICGH, que se puede obtener previa solicitud ([email protected]). Debido a la naturaleza altamente sensible del diagnóstico de VIH de todos los participantes del estudio, los CEI consideraron que el riesgo asociado con una posible reidentificación era muy alto, lo que impidió un intercambio más amplio de datos a nivel individual. Las estadísticas resumidas de GWAS están depositadas en el Catálogo NHGRI-EBI de estudios de asociación de todo el genoma humano (https://www.ebi.ac.uk/gwas/home) con el número de acceso GCST90269914. Los datos de RNA-seq están disponibles en NCBI (PRJEB18581) y los resultados de eQTL están disponibles en GitHub (https://github.com/smontgomlab/AFGR).

Datos de ONUSIDA 2021 (ONUSIDA, 2021); https://www.unaids.org/en/resources/documents/2021/2021_unaids_data.

Gurdasani, D., Barroso, I., Zeggini, E. y Sandhu, MS Genómica del riesgo de enfermedades en poblaciones globalmente diversas. Nat. Rev. Genet. 20, 520–535 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

McLaren, PJ y cols. Estudio de asociación de variantes genéticas comunes y adquisición de VIH-1 en 6.300 casos infectados y 7.200 controles. Patógeno PLoS. 9, e1003515 (2013).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ahel, D. y col. Regulación dependiente de poli (ADP-ribosa) de la reparación del ADN mediante la enzima remodeladora de la cromatina ALC1. Ciencia 325, 1240-1243 (2009).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Informe sobre brechas en la prevención (ONUSIDA, 2016).

Mellors, JW y cols. La cuantificación del ARN del VIH-1 en plasma predice el resultado después de la seroconversión. Ana. Interno. Medicina. 122, 573–579 (1995).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

De Wolf, F. et al. Pronóstico del SIDA basado en el ARN del VIH-1, el recuento y la función de las células T CD4+: marcadores con valor predictivo recíproco a lo largo del tiempo después de la seroconversión. SIDA 11, 1799–1806 (1997).

Artículo PubMed Google Scholar

Quinn, TC y cols. Carga viral y transmisión heterosexual del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Grupo de estudio del Proyecto Rakai. N. inglés. J. Med. 342, 921–929 (2000).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Fideli, EE.UU. et al. Determinantes virológicos e inmunológicos de la transmisión heterosexual del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 en África. Res. SIDA. Tararear. Retrovirus 17, 901–910 (2001).

Artículo de Google Scholar

McLaren, PJ & Fellay, J. VIH-1 y variación genética humana. Nat. Rev. Genet. 22, 645–657 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fellay, J. y col. Variación genética común y control del VIH-1 en humanos. PLoS Genet. 5, e1000791 (2009).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Estudio internacional de controladores del VIH. Los principales determinantes genéticos del control del VIH-1 afectan la presentación del péptido HLA de clase I. Ciencia 330, 1551-1557 (2010).

Artículo de Google Scholar

McLaren, PJ y cols. Los polimorfismos de gran efecto explican la mayor parte de la contribución genética del huésped a la variación de la carga del virus VIH-1. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos https://doi.org/10.1073/pnas.1514867112 (2015).

Pelak, K. y col. Determinantes del huésped en el control del VIH-1 en afroamericanos. J. Infectar. Dis. 201, 1141-1149 (2010).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Mclaren, PJ y cols. Mapeo fino de la variación clásica del HLA asociada con el control duradero del huésped de la infección por VIH-1 en afroamericanos. Tararear. Mol. Gineta. 21, 4334–4347 (2012).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Luo, Y. et al. Un panel de referencia HLA de alta resolución que captura la diversidad de la población global permite realizar un mapeo preciso de múltiples ascendencias en la respuesta del huésped al VIH. Nat. Gineta. 53, 1504-1516 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gurdasani, D. y col. El Proyecto de Variación del Genoma Africano da forma a la genética médica en África. Naturaleza 517, 327–332 (2015).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Auton, A. et al. Una referencia mundial para la variación genética humana. Naturaleza 526, 68–74 (2015).

Artículo ADS PubMed Google Scholar

Liu, JZ y cols. El metanálisis y la imputación refinan la asociación de 15q25 con la cantidad de tabaco. Nat. Gineta. 42, 436–440 (2010).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kiepiela, P. et al. Influencia dominante de HLA-B en la mediación de la posible coevolución del VIH y HLA. Naturaleza 432, 769–775 (2004).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Leslie, A. y col. Contribución aditiva de los alelos HLA clase I en el control inmunológico de la infección por VIH-1. J. Virol. 84, 9879–9888 (2010).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pelak, K. y col. Determinantes del huésped en el control del VIH-1 en afroamericanos. J. Infectar. Dis. 201, 1141-1149 (2010).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Dean, M. y col. Restricción genética de la infección por VIH-1 y progresión a SIDA mediante un alelo de deleción del gen estructural CKR5. Ciencia 273, 1856–1862 (1996).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Novembre, J., Galvani, AP y Slatkin, M. La propagación geográfica del alelo de resistencia al VIH CCR5 Delta32. PLoS Biol. 3, e339 (2005).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

MacArthur, J. y col. El nuevo catálogo NHGRI-EBI de estudios publicados de asociación del genoma (Catálogo GWAS). Ácidos nucleicos res. 45, D896–D901 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lule, SA et al. Un estudio de replicación y asociación de todo el genoma de la presión arterial en adolescentes de Uganda. Mol. Gineta. Medicina genómica. 7, e00950 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Consorcio GTEx. El proyecto Genotipo-Expresión Tisular (GTEx). Nat. Gineta. 45, 580–585 (2013).

Artículo de Google Scholar

Raj, T. y otros. Polarización de los efectos de los alelos de riesgo autoinmune y neurodegenerativo en los leucocitos. Ciencia 344, 519–523 (2014).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nédélec, Y. et al. La ascendencia genética y la selección natural impulsan las diferencias poblacionales en las respuestas inmunes a los patógenos. Celda 167, 657–669 (2016).

Artículo PubMed Google Scholar

Mogil, LS et al. Arquitectura genética de rasgos de expresión genética en diversas poblaciones. PLoS Genet. 14, e1007586 (2018).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Shang, L. y col. Arquitectura genética de la expresión génica en europeos y afroamericanos: un estudio de mapeo eQTL en GÉNOVA. Soy. J. hum. Gineta. 106, 496–512 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Randolph, HE y cols. Los efectos de la ascendencia genética en la respuesta a la infección viral son generalizados pero específicos del tipo de célula. Ciencia 374, 1127–1133 (2021).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kichaev, G. et al. Integrar datos funcionales para priorizar variantes causales en estudios estadísticos de mapeo fino. PLoS Genet. 10, e1004722 (2014).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

de Leeuw, CA, Mooij, JM, Heskes, T. y Posthuma, D. MAGMA: análisis generalizado de conjuntos de genes de datos GWAS. Computación PLoS. Biol. 11, e1004219 (2015).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Gottschalk, AJ y cols. La poli(ADP-ribosil)ación dirige el reclutamiento y la activación de un remodelador de cromatina dependiente de ATP. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 106, 13770–13774 (2009).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ha, HC y col. Se requiere poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 para una integración eficiente del VIH-1. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 98, 3364–3368 (2001).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yu, D., Liu, R., Yang, G. y Zhou, Q. El eje PARP1-Siah1 controla la transcripción del VIH-1 y la expresión de los sustratos de Siah1. Representante celular 23, 3741–3749 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

El Primer, C. et al. Imágenes unicelulares del provirus VIH-1 (SCIP). Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU. 110, 5636–5641 (2013).

Artículo ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, F. & Bieniasz, PD VIH-1 Vpr induce la detención del ciclo celular y mejora la expresión de genes virales al agotar CCDC137. eLife 9, e55806 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Orenstein, JM, Fox, C. & Wahl, SM Macrófagos como fuente de VIH durante infecciones oportunistas. Ciencia 276, 1857–1861 (1997).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Igarashi, T. y col. Los macrófagos son el principal reservorio y sostienen altas cargas de virus en macacos rhesus después del agotamiento de las células T CD4+ por una quimera altamente patógena del virus de la inmunodeficiencia simia/VIH tipo 1 (SHIV): implicaciones para las infecciones por VIH-1 en humanos. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 98, 658–663 (2001).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Andrade, VM et al. Se identifica una población menor de variantes del VIH-1 con tropismo de macrófagos en el recrudecimiento de la viremia tras la interrupción del tratamiento analítico. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 117, 9981–9990 (2020).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Buchrieser, J., James, W. y Moore, MD Los macrófagos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos comparten ontogenia con los macrófagos residentes en tejidos independientes de MYB. Representante de células madre 8, 334–345 (2017).

Artículo CAS Google Scholar

Sattentau, QJ & Stevenson, M. Macrófagos y VIH-1: una constelación poco saludable. Microbio huésped celular 19, 304–310 (2016).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

van Wilgenburg, B., Browne, C., Vowles, J. & Cowley, SA Producción eficiente a largo plazo de macrófagos derivados de monocitos a partir de células madre pluripotentes humanas en condiciones parcialmente definidas y completamente definidas. MÁS UNO 8, e71098 (2013).

Artículo ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Popejoy, AB & Fullerton, SM La genómica está fracasando en materia de diversidad. Naturaleza 538, 161-164 (2016).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Honeycutt, JB y cols. Los macrófagos sostienen la replicación del VIH in vivo independientemente de las células T. J.Clin. Invertir. 126, 1353-1366 (2016).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Kruize, Z. & Kootstra, NA El papel de los macrófagos en la persistencia y patogénesis del VIH-1. Frente. Microbiol. 10, 2828 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Iniciativa de Genética del Huésped ICOVID-19. Mapeo de la arquitectura genética humana de COVID-19. Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x (2021).

Ssemwanga, D. y col. Múltiples infecciones por VIH-1 con evidencia de recombinación en parejas heterosexuales en una cohorte clínica rural de bajo riesgo en Uganda. Virología 411, 113-131 (2011).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Purcell, S. y col. PLINK: un conjunto de herramientas para análisis de asociación de genoma completo y análisis de vinculación basados ​​en poblaciones. Soy. J. hum. Gineta. 81, 559–575 (2007).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Precio, AL y col. El análisis de componentes principales corrige la estratificación en estudios de asociación de todo el genoma. Nat. Gineta. 38, 904–909 (2006).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Delaneau, O., Zagury, JF y Marchini, J. Mejora de las fases de cromosomas completos para estudios genéticos de poblaciones y enfermedades. Nat. Métodos 10, 5–6 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Howie, B., Fuchsberger, C., Stephens, M., Marchini, J. y Abecasis, GR Imputación de genotipo rápida y precisa en estudios de asociación de todo el genoma mediante fase previa. Nat. Gineta. 44, 955–959 (2012).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang, J., Lee, SH, Goddard, ME y Visscher, PM GCTA: una herramienta para el análisis de rasgos complejos de todo el genoma. Soy. J. hum. Gineta. 88, 76–82 (2011).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Guan, Y. Detección de estructura de haplotipos y ascendencia local. Genética 196, 625–642 (2014).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Asiki, G. y col. La cohorte de población general en las zonas rurales del suroeste de Uganda: una plataforma para estudios de enfermedades transmisibles y no transmisibles. En t. J. Epidemiol. 42, 129-141 (2013).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Gurdasani, D. y col. Los recursos del genoma de Uganda permiten conocer la historia de la población y el descubrimiento genómico en África. Celda 179, 984–1002 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Roadmap Epigenomics Consortium et al. Análisis integrador de 111 epigenomas humanos de referencia. Naturaleza 518, 317–330 (2015).

Artículo PubMed Central Google Scholar

Hnisz, D. y col. Superpotenciadores en el control de la identidad celular y las enfermedades. Celda 155, 934–947 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Maurano, MT et al. Localización sistemática de variaciones comunes asociadas a enfermedades en el ADN regulador. Ciencia 337, 1190-1195 (2012).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lizio, M. et al. Puertas de entrada al atlas de expresión de mamíferos a nivel del promotor FANTOM5. Genoma Biol. 16, 22 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Love, MI, Huber, W. & Anders, S. Estimación moderada del cambio de pliegue y la dispersión para datos de RNA-seq con DESeq2. Genoma Biol. 15, 550 (2014).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Shabalin, AA Matrix eQTL: análisis eQTL ultrarrápido mediante operaciones matriciales grandes. Bioinformática 28, 1353-1358 (2012).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hormozdiari, F. et al. La colocalización de señales GWAS y eQTL detecta genes diana. Soy. J. hum. Gineta. 99, 1245-1260 (2016).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sellou, H. et al. El remodelador de cromatina Alc1 dependiente de poli (ADP-ribosa) induce la relajación local de la cromatina tras el daño del ADN. Mol. Biol. Celda 27, 3791–3799 (2016).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lund, ME, To, J., O'Brien, BA y Donnelly, S. La elección del protocolo de diferenciación de forbol 12-miristato 13-acetato influye en la respuesta de los macrófagos THP-1 a un estímulo proinflamatorio. J. Inmunol. Métodos 430, 64–70 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lieu, PT, Fontes, A., Vemuri, MC y Macarthur, CC Generación de células madre pluripotentes inducidas con CytoTune, un virus Sendai no integrador. Métodos Mol. Biol. 997, 45–56 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Bressan, RB y cols. La selección eficiente de genes asistida por CRISPR/Cas9 permite una manipulación genética rápida y precisa de células madre neurales de mamíferos. Desarrollo 144, 635–648 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Hodgkins, A. y col. WGE: una base de datos CRISPR para ingeniería genómica. Bioinformática 31, 3078–3080 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tate, PH y Skarnes, WC Gen bialélico dirigido a células madre embrionarias de ratón. Métodos 53, 331–338 (2011).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

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Agradecemos a SZ Shapiro y S. Carrington-Lawrence. Esta investigación fue apoyada por el Cambridge NIHR BRC Cell Phenotyping Hub; Financiamiento de la Escuela de Ciencias de la Vida de la EPFL; Subvención del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido MR/N02043/X; Instituto Nacional de Investigación en Salud, Reino Unido (Centro de Investigación Biomédica de Cambridge), Reserva Académica Clínica de Cambridge; Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (SNF 310030L_197721); Subvención básica Sanger (WT206194); y H3ABioNet, con el apoyo del Fondo Común de los Institutos Nacionales de Salud con el número de subvención U24HG006941. Las subvenciones y contratos de los Institutos Nacionales de Salud que respaldan este trabajo son U01 HL146240, U01 HL146201, U01 HL146208, U01 HL146333, P30 AI117943, R01 AI165236 y U54 AI170792. Este estudio fue financiado en parte por el proyecto PRIN 2017TYTWZ3 del Ministerio de Universidad de Italia y por el Ministerio de Salud de Italia RF-2019-12369226. GPJMM recibió una beca de investigación personal 80:20 del Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer (IDIBAPS) , Barcelona, ​​España, durante 2017-2023. Este estudio ha sido financiado en parte en el marco de SHCS, con el apoyo de la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (subvención no. 201369), por el proyecto SHCS no. 841 y por la fundación de investigación SHCS. Los datos son recopilados por cinco hospitales universitarios suizos, dos hospitales cantonales, 15 hospitales afiliados y 36 médicos privados (incluidos en http://www.shcs.ch/180-health-care-providers). Este proyecto ha sido financiado en parte con fondos federales del Laboratorio Nacional de Investigación del Cáncer de Frederick, bajo el contrato no. 75N91019D00024 y por el Programa de Investigación Intramuros del NIH, Laboratorio Nacional Frederick, Centro para la Investigación del Cáncer. El contenido de esta publicación no refleja necesariamente las opiniones o políticas del Departamento de Salud y Servicios Humanos, ni la mención de nombres comerciales, productos comerciales u organizaciones implica respaldo por parte del gobierno de los EE. UU. JFH recibió un premio del Programa de Becas de Investigación en Ciencias de Gilead en VIH. La beca de HG es del Sidney Sussex College, Cambridge. SF cuenta con el apoyo de Wellcome Trust (subvención n.° 220740/Z/20/Z)

Estos autores contribuyeron igualmente: Paul J. McLaren, Immacolata Porreca, Gennaro Iaconis, Hoi Ping Mok, Subhankar Mukhopadhyay, Emre Karakoc

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Gordon Dougan, Andrew ML Lever, Deepti Gurdasani, Harriet Groom, Manjinder S. Sandhu, Jacques Fellay

División de Infecciones de Transmisión Sexual y de Transmisión Sanguínea del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas JC Wilt, Subdivisión del Laboratorio Nacional de Microbiología, Agencia de Salud Pública de Canadá, Winnipeg, Manitoba, Canadá

Paul J. McLaren, Riley H. Tough y Jeffrey F. Tuff

Departamento de Microbiología Médica y Enfermedades Infecciosas, Universidad de Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá

Paul J. McLaren, Riley H. Tough, Ma Luo y Francis A. Plummer

Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Reino Unido

Immacolata Porreca, Emre Karakoc, Cristina Pomilla, Tommy Carstensen, Tarryn Porter, Andrew Bassett y Gordon Dougan

Departamento de Medicina, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Gennaro Iaconis, Hoi Ping Mok, Tommy Carstensen, Isobel Jarvis, Gordon Dougan, Andrew ML Lever y Harriet Groom

Peter Gorer Departamento de Inmunobiología, Facultad de Inmunología y Ciencias Microbianas, King's College London, Londres, Reino Unido

Subhankar Mukhopadhyay y Cher S. Kiar

Instituto de Microbiología, Hospital Universitario de Lausana y Universidad de Lausana, Lausana, Suiza

Sara Cristinelli y Ángela Ciuffi

Instituto de Salud Global, Facultad de Ciencias de la Vida, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Suiza

István Bartha, Christian W. Thorball y Jacques Fellay

Instituto Suizo de Bioinformática, Lausana, Suiza

Steven Bartha, Christian W. Thorball, Paolo Angelino y Jacques Fellay

Unidad de Medicina de Precisión, Centro de Ciencias de Datos Biomédicos, Hospital Universitario de Lausana (CHUV) y Universidad de Lausana, Lausana, Suiza

Christian W. Thorball y Jacques Fellay

Grupo de Investigación Africano de Genómica Computacional (TACG), Unidad de Investigación MRC/UVRI y LSHTM Uganda, Entebbe, Uganda

Según Fatumo

Departamento de Epidemiología de Enfermedades No Transmisibles, Facultad de Epidemiología y Salud de la Población, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido

Según Fatumo

Laboratorio Jackson de Medicina Genómica, Farmington, CT, EE. UU.

William C. Skarnes

Departamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

Marianne K. DeGorter, Mohana Prasad Sathya Moorthy y Stephen B. Montgomery

Departamento de Genética, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

Mohana Prasad Sathya Moorthy y Stephen B. Montgomery

División de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina Feinberg, Universidad Northwestern, Chicago, IL, EE. UU.

Eun-Young Kim, Miriam Walter, Lacy M. Simons, Kireem Nam, Judd F. Hultquist y Steven M. Wolinsky

Programa de Ciencias Básicas, Laboratorio Nacional Frederick para la Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, Frederick, MD, EE. UU.

Arman Bashirova y María Carrington

Laboratorio de Inmunología Integrativa del Cáncer, Centro de Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda, MD, EE. UU.

Arman Bashirova y María Carrington

Bridge VIH, Departamento de Salud Pública de San Francisco, San Francisco, CA, EE. UU.

Susan Buchbinder

Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard, Boston, MA, EE. UU.

María Carrington y Bruce D. Walker

Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas para Niños y Adultos, Universidad de Módena y Reggio Emilia, Módena, Italia

Andrea Cossarizza

División Universitaria de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Siena, Siena, Italia

Andrea De Luca

Departamento de Biotecnologías Médicas, Universidad de Siena, Siena, Italia

Andrea De Luca

Programa de Epidemiología y Bioestadística, División de Epidemiología y Genética del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, EE. UU.

James J. Goedert

Instituto de Medicina Genómica, Universidad de Columbia, Nueva York, NY, EE. UU.

David B. Goldstein

Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN, EE. UU.

David W. Haas y Simón Mallal

Departamento de Salud Global, Universidad de Washington, Seattle, WA, EE. UU.

Joshua T. Herbeck

Centro de investigación genómica y traslacional y programa de becarios, RTI International, Research Triangle Park, Carolina del Norte, EE. UU.

Eric O. Johnson

Consejo de Investigación Médica/Instituto de Investigación de Virus de Uganda y Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Unidad de Investigación de Uganda, Entebbe (Uganda)

Pontiano Calebu

Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido

Pontiano Calebu

Centro de Investigación sobre Salud Familiar—Zambia, Lusaka, Zambia

Guillermo Asesino

Departamento de Epidemiología, Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.

Gregorio D. Kirk

Departamento de Inmunología Experimental, Amsterdam UMC, Universidad de Amsterdam, Amsterdam, Países Bajos

Neeltje A. Kootstra

División de Investigación en Salud Comunitaria, RTI International, Berkeley, CA, EE. UU.

Alex H. Kral

Universidad Paris Saclay, Inserm UMR1184, CEA, Le Kremlin-Bicêtre, Francia

Olivier Lambotte

APHP, Departamento de Inmunología Clínica, Hospital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, Francia

Olivier Lambotte

Laboratorio de Vacunas y Terapéutica, Asuntos Médicos y Científicos, Subdivisión del Laboratorio Nacional de Microbiología, Agencia de Salud Pública de Canadá, Winnipeg, Manitoba, Canadá

Ma-luo

Instituto de Inmunología y Enfermedades Infecciosas, Universidad Murdoch, Perth, Australia Occidental, Australia

Simón Mallal

Universidad de Vic—Universidad Central de Cataluña, Vic, España

Javier Martinez-Picado

IrsiCaixa AIDS Research Institute, Badalona, ​​Spain

Javier Martinez-Picado

Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados, Barcelona, ​​España

Javier Martinez-Picado

CIBERINFEC, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

Javier Martinez-Picado & José M. Miro

INSERM U1018, Universidad Paris-Saclay, Le Kremlin Bicêtre, Francia

Laurence Meyer

AP-HP, Hospital Bicêtre, Departamento de Epidemiología, Le Kremlin Bicêtre, Francia

Laurence Meyer

Infectious Diseases Service, Hospital Clínico-Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi I Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spain

José M. Miro

Servicio Nacional de Laboratorios de Salud, Sudáfrica y Universidad de KwaZulu-Natal, Durban, Sudáfrica

Dice Moodle

Departamento de Diabetes y Endocrinología, Facultad de Medicina Clínica, Universidad de KwaZulu-Natal, Durban, Sudáfrica

Ayesha A. Motala y Fraser Pirie

Departamento de Microbiología, Universidad de Washington, Seattle, WA, EE. UU.

James I. Mullins

Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Copenhague, Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca

Niels Obel

División de Inmunología, Trasplantes y Enfermedades Infecciosas, Instituto Científico San Raffaele, Milán, Italia

Guido Poli

Facultad de Medicina, Universidad Vita-Salute San Raffaele, Milán, Italia

Guido Poli

Iniciativa Internacional de Vacuna contra el SIDA, Nueva York, NY, EE. UU.

Mateo A. Precio

Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Universidad de California, San Francisco, CA, EE. UU.

Mateo A. Precio

Departamento de Enfermedades Infecciosas, Inselspital, Hospital Universitario de Berna, Universidad de Berna, Berna, Suiza

Andri Rauch

Laboratorio de Inmunología, Hospital Robert Debré Paris, París, Francia

Ioannis Theodorou

Instituto de Virología Médica, Universidad de Zurich, Zurich, Suiza

Alexandra Trkola

Instituto Médico Howard Hughes, Chevy Chase, MD, EE. UU.

Bruce D.Walker

Laboratorio de Investigación Básica, Sección de Epidemiología Genética Molecular, Laboratorio Nacional de Investigación del Cáncer de Frederick y Laboratorio de Innovación del Cáncer, Centro de Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, Frederick, MD, EE. UU.

Cheryl A. Winkler

Laboratorio de Genómica, Bioinformática y Química Molecular, EA7528, Conservatorio Nacional de Artes y Oficios, Universidad HESAM, París, Francia

Jean-François Zagury

Departamento de Medicina, Universidad Nacional de Singapur, Singapur, Singapur

Andrew ML Palanca

Universidad Queen Mary de Londres, Londres, Reino Unido

Deepti Gurdasani

Instituto Kirby, Universidad de Nueva Gales del Sur, Sydney, Nueva Gales del Sur, Australia

Deepti Gurdasani

Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Escuela de Salud Pública, Imperial College London, Londres, Reino Unido

Manjinder S. Sandhu

Centro MRC para el Medio Ambiente y la Salud, Escuela de Salud Pública, Imperial College London, Londres, Reino Unido

Manjinder S. Sandhu

Biodatos de Omnigen, Cambridge, Reino Unido

Manjinder S. Sandhu

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Conceptualización: PJM, IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, EK, SBM, SMW, GD, AMLL, DG, HG, MSS y JF Curación de datos: PJM, IP, GI, EK, IB, CWT, MKD, MPSM y HG Experimentos realizados: IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, CSK, A. Ciuffi, GI, SC, EK, LMS, JFH y HG Análisis de datos: PJM, IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, EK, IB, A. Ciuffi, CWT, RHT, SC, PA, TC, SF, TP, IJ, WCS, A. Bassett, MKD, MPSM, JFT, EK, JFH, SBM, HG y DG Administración: IP, CP, DG, MSS y JF Provisión de recursos: MW, LMS, A. Bashirova, SB, MC, A. Cossarizza, ADL, JJG, DBG, WK, GDK, NAK, AHK, OL, ML, S. Mallal, JM-P., LM , JMM, PM, AAM, JIM, NO, FP, FAP, GP, MAP, AR, IT, AT, BDW, CAW, SMW y J.-FZ Escritura: PJM, IP, EK, DG, HG, MSS y JF Todos los autores editaron el manuscrito.

Correspondencia a Paul J. McLaren, Manjinder S. Sandhu o Jacques Fellay.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature agradece a Luke Jostins-Dean, Nico Lachmann, Lluis Quintana-Murci y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

a, La asociación de todo el genoma resulta del impacto de los polimorfismos comunes en el spVL del VIH-1 en el conjunto de descubrimiento de 2682 individuos de ascendencia africana. Las variantes genéticas (diamantes amarillos/marrones) se representan gráficamente según la posición del cromosoma (GRCh37, eje x) y la significación estadística (eje y). La línea discontinua indica el umbral de detección de significancia (P <5 × 10-8). Las variantes en dos regiones genómicas, la región HLA en el cromosoma 6 y un nuevo locus del cromosoma 1, están significativamente asociadas con spVL. La variante asociada principal por región aparece encima del pico de asociación. b, Resultados de asociación en la región del cromosoma 1 recientemente identificada en la muestra de descubrimiento de 2682 individuos de ascendencia africana. Las variantes (cuadros y rombos) se trazan por posición (GRCh37) y –log10(P). La variante asociada superior, rs73001655 (P = 3,2 × 10−8) está representada por el diamante rojo. La asociación se calculó por grupo mediante regresión lineal y se analizó entre grupos. Las variantes adicionales están coloreadas por su correlación con rs73001655 calculada a partir del subconjunto africano de la muestra de la fase 3 de referencia del Proyecto 1000 Genomas. Las flechas debajo de la línea discontinua indican la ubicación y dirección de la transcripción de genes codificadores de proteínas (verde) y ARN no codificante (azul).

Las variantes genéticas (triángulos amarillos/marrones) se representan gráficamente según la posición del cromosoma (GRCh37, eje x) y la significación estadística (–log10(P), eje y). La línea discontinua indica el umbral de importancia para todo el genoma en muestras con ascendencia africana (P <5 × 10-9). Las variantes en dos regiones están significativamente asociadas con spVL. La variante asociada principal por región aparece encima del pico de asociación.

a, la transferencia Western para CHD1L muestra una expresión de CHD1L reducida (E5) y eliminada (F1, F5, E1, H4), de acuerdo con los genotipos respectivos. Los niveles de GAPDH se muestran como control de carga. b,c, El porcentaje de células positivas para GFP (b) y células viables (c) en clones knockout de CHD1L se evaluó mediante citometría de flujo a las 48 h después de la infección con diferentes concentraciones de NL4-3-deltaEnv-GFP/VSV-G ( 0-300 ng de p24). d, El porcentaje de células positivas para GFP se evaluó en diferentes puntos de tiempo (24, 36, 48 h) después de la transducción con 300 ng de virus p24 NL4-3-deltaEnv-GFP/VSV-G.

a, Diseño experimental. Los THP-1 se transdujeron con partículas lentivirales que codifican, ya sea CHD1L IRES mcherry (CHD1L), o mCherry solo como control (CTR), o se dejaron sin tratar (NT). Las células transducidas con éxito se clasificaron mediante FACS. Las poblaciones de monocitos clasificadas resultantes se diferenciaron en macrófagos durante 48 h en presencia de PMA 25 nM y se dejaron recuperar durante 24 h adicionales. Se infectaron líneas celulares diferenciadas con el virus anfotrópico VIHeGFP/VSV.G de una sola ronda. b, Western blot que confirma la sobreexpresión de CHD1L en células THP-1 transducidas con un vector que codifica CHD1L. c, La p24 extracelular se midió mediante ELISA el día 3 después de la infección (n = 4). Los resultados se normalizan con respecto a la muestra NT en el día 3, se representan los valores medios e individuales de al menos dos experimentos por triplicado. Comparación múltiple El ANOVA unidireccional mostró significación estadística entre las células que sobreexpresan CTR y CHD1L (p <0,005).

a, Diseño experimental: se utilizó el vector VIH-1 pseudotipado VSV-G para infectar iPSDM. La actividad viral se evaluó mediante la expresión de GFP mediante análisis de citometría de flujo. b, c, estrategia de activación para células WT no infectadas (b) e infectadas (c) de un solo experimento. Las células vivas se seleccionaron mediante exclusión de desechos por dispersión de luz (paneles de la izquierda) y exclusión de células muertas mediante tinción con DRAQ-7 (paneles del medio). Para evitar la autofluorescencia, la positividad de GFP se controló mediante la comparación FL1/FL2 (paneles de la derecha). d,e, Datos de infección sin procesar para iPSDM knockout para WT y CHD1L. Los datos se refieren a las Fig. 4c yd del texto principal. Los datos de los pocillos individuales de cada experimento se informan como porcentaje bruto de células positivas para GFP. *, ** y *** representan diferencias estadísticamente significativas (p ≤ 0,05, 0,01 y 0,001, respectivamente) entre WT y clones mutantes utilizando la prueba de rangos con signo de pares emparejados de Wilcoxon. #, ## representan diferencias estadísticamente significativas (p ≤ 0,05 y 0,01, respectivamente) entre el clon CHD1L+/− A12 y los clones CHD1L−/− C12 y C11 utilizando la prueba de rango con signo de pares emparejados de Wilcoxon.

La liberación de partículas virales de Gag se midió mediante un ensayo ELISA de p24 en los sobrenadantes del cultivo en diferentes momentos posteriores a la transducción. Los tres gráficos muestran réplicas biológicas independientes. Las celdas A12 no estuvieron disponibles en todos los momentos. Los datos se informan como el promedio y la desviación estándar de lecturas duplicadas de ELISA de p24. En cada réplica independiente, C12 fue significativamente diferente de WT según lo determinado por ANOVA de medidas repetidas (1: F (6, 12) = 188,8, P <0,0001, 2: F (5, 10) = 503,6, P <0,0001, 3: F (5, 10) = 81,58, P < 0,0001).

Valores de p24 del sobrenadante sin procesar correspondientes a la Fig. 4h en el texto principal.

a, CHD1L fue eliminado eficientemente en MDM primarios por 3 de 5 construcciones crRNP y un grupo combinado multiplexado. b, el porcentaje de células infectadas 4 días después de la exposición, medido mediante citometría de flujo, mostró un aumento en tres de los cuatro grupos knockout de CHD1L en comparación con el control no dirigido, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. c,d, los niveles de p24 en los sobrenadantes del cultivo medidos por ELISA fueron más bajos en los grupos de células inactivadas de CHD1L 2 días después de la infección (c), pero se recuperaron al nivel del control no dirigido 4 días después de la infección (d) .

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Reimpresiones y permisos

McLaren, PJ, Porreca, I., Iaconis, G. et al. La variación genética humana específica de África cerca de CHD1L se asocia con la carga de VIH-1. Naturaleza (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06370-4

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Recibido: 28 de noviembre de 2018

Aceptado: 26 de junio de 2023

Publicado: 02 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06370-4

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